专家论坛｜王汉萍：肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理

本文前4章关于肝癌免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的免疫相关不良反应(irAE)的概述，irAE的流行病学，irAE的危险因素、预防和风险评估，器官特异性irAE的临床管理方面的内容略，详见原文。

1irAE的治疗

1.1 治疗原则

irAE的治疗取决于受影响的器官系统和根据CTCAE作出的irAE分级。目前，国际上已针对irAE发布多个指南，分别提出各自的分级标准及管理策略[16-17]。对于CTCAE1级irAE，通常无需治疗，大部分患者也无需停用ICI，只需要严密观察;2级irAE需要暂停ICI直至不良反应缓解，如停药后不良反应不缓解，根据器官损伤的严重程度可使用糖皮质激素治疗。3~4级的irAE则需要立刻开始类固醇激素治疗。2级及以上的irAE，以及有症状的内分泌irAE，如糖尿病、甲状腺疾病，应请专科医生协助处理。对于器官特异性炎症反应综合征(胰腺炎、垂体炎、肺炎、神经系统疾病、风湿性疾病和系统性自身免疫性疾病)，无论CTCAE的严重程度如何，都应强烈考虑转诊至相关专科。

1.2 治疗药物

1.2.1 糖皮质激素

糖皮质激素是治疗irAE(除内分泌性irAE以外)的主要药物，静脉甲基泼尼松龙和口服泼尼松这类中长效糖皮质激素通常作为首选[16-17]。对于大多数CTCAE 3~4级irAE，一般选择1~2 mg/kg泼尼松等效剂量的激素作为起始治疗，如果在类固醇开始治疗后几天内起效，疗程可控制在4~6周内。一般来说，糖皮质激素应在控制活动性irAE所需的最小剂量和时间长度下使用。如预计长期使用或效果不明显，则可考虑加入其他免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子或其他单克隆抗体。

内分泌性irAE临床较为常见，以补充生理剂量的内分泌激素为主，极少采用全身类固醇治疗。但类固醇偶可用于缓解患者因垂体或甲状腺的急性炎症出现的症状。不建议预防性使用糖皮质激素来预防irAE。

1.2.2 免疫抑制剂

如果在类固醇激素治疗48~72 h内，irAE仍未见明显改善，或者类固醇激素减量困难，则可增加其他的合成免疫抑制剂。免疫抑制剂的选择多参考风湿免疫病的使用原则，其中含霉酚酸酯的免疫抑制剂可用于治疗类固醇难治性irAE，特别是免疫相关肝炎、肾病、胰腺炎和葡萄膜炎，而类固醇难治性肺炎患者可使用霉酚酸酯或环磷酰胺治疗。

1.2.3 静脉注射免疫球蛋白和血浆交换

静脉注射免疫球蛋白被用于神经和血液学irAE的二线治疗[41]。由自身抗体直接引起的炎症反应综合征，如一些血液学或神经肌肉炎症反应综合征，也可以通过血浆置换进行治疗，血浆置换可以从循环中去除致病性自身抗体，在重症肌无力或格林-巴利综合征的严重病例中特别有效[42]。

1.2.4 单克隆抗体

英夫利昔单抗(肿瘤坏死因子抑制剂)可用于治疗严重、难治性、免疫相关结肠炎、炎性关节炎或严重的皮肤毒性[43]。大多数情况下治疗irAE时仅需使用单次剂量的英夫利昔单抗，偶尔需要重复使用。应注意TNFα有引起感染或使潜在的慢性感染活动的风险，因此在用药前应筛查是否有感染，尤其是结核[16-17, 43]。

维多珠单抗是一种抗整合素α4β7的单克隆抗体，可抑制T淋巴细胞向炎症胃肠黏膜的迁移，已被证明可代替英夫利西用于免疫治疗相关性结肠[44]。维多利单抗理论上可将免疫抑制作用局限于胃肠道，因此，避免了全身免疫抑制，安全性更好。

托珠单抗(抗IL-6受体抗体)已被推荐用于治疗一些类固醇难治性irAE。一项针对与纳武单抗引起的3~4级irAE患者(n=34，主要表现为肺炎、血清病和全身炎症反应综合征或脑炎)的研究[45]显示，80%接受妥昔单抗的患者获得临床改善。

此外，其他一些单克隆抗体对于器官特异性的难治性irAE也有一定的疗效，如利妥昔单抗在治疗难治性重症脑炎、自身免疫性全血细胞减少症或严重大疱性皮肤毒性中显示出一定的疗效。

1.3 其他

心肌炎在临床上往往呈爆发性病程，病死率高，虽然目前已有阿巴西普、阿仑单抗、抗胸腺细胞球蛋白或托珠单抗成功治疗的个案报道，但是尚缺乏更多的证据和更明确的指征。

2irAE的监测和随访管理

以激素为主的针对irAE的免疫抑制治疗也可能产生一系列不良反应，甚至出现严重的不良反应。大部分irAE在ICI停止后或加用激素后4~8周内恢复。在免疫抑制治疗中需要监测是否出现irAE的复发以及有无出现免疫抑制治疗相关的并发症，尤其是感染。对机会性感染的临床诊断往往难度较大，对于irAE激素治疗后无好转的患者，应始终注意排除机会性感染。需警惕的感染包括难治性结肠炎中的巨细胞病毒[46]和艰难梭菌[47]，肺炎中的卡氏肺包囊虫肺炎感染以及结核杆菌病[48]。

总之，针对irAE的最佳治疗策略目前尚缺乏高级别的证据支持。为进一步优化irAE的管理，未来需要对于irAE的临床特点开展更详细的研究，通过前瞻性临床试验以改进irAE的管理策略，探索相关预测因素，同时深入剖析irAE的病理生理机制，寻找更好的治疗方法。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.003

王汉萍. 肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(5): 985-991.