陈煜教授：慢乙肝联合治疗，降低肝癌及肝外肿瘤发生风险

2022年5月21日，“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”第二场在线上顺利召开，20余位我国肝病领域顶级临床专家及科学研究者围绕慢乙肝临床治愈的热点问题和特殊人群的治疗展开了精彩讨论。

大会上，来自首都医科大学附属北京佑安医院的陈煜教授就“NA+PEG IFNα联合治疗对HBV感染者肝癌及肝外肿瘤发生率的影响”这一主题进行了精彩演讲，医脉通对主要内容进行了汇总，现为您呈现如下。

陈煜 教授

肝病中心四科主任(疑难肝病与人工肝中心主任)

主任医师，教授，博士生导师

中华医学会肝病学分会副秘书长、委员、终末期肝病学组副组长

北京医学会肝病学分会常委、肝衰竭及人工肝学组副组长

全国重型肝病及人工肝血液净化攻关协作组副组长

佑安肝病感染病专科医疗联盟肝衰竭及人工肝专委会主任委员

中国研究型医院学会肝病专业委员会重症肝病学组副组长

中国重症血液净化协作组副主任委员、人工肝学组组长

中国医药教育协会肝病专业委员会常委

中国医师协会急救复苏专业委员会委员

北京医院协会医疗管理科学专业委员会委员

北京市科技新星，北京市卫生局“十百千”卫生百名人才，北京市卫生系统高层次卫生技术人才，北京市优秀人才

一、HBV感染与癌症

流行病学研究显示，2020年我国癌症新发病例457万例，前五分别是：肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌和肝癌;2020年我国癌症死亡病例300万例，前五分别是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。肝癌在我国癌症新发和死亡病例中均处于前五的位置。

癌症的病因包括外源性因素和内源性因素两种。

外源性因素：生活习惯、环境污染与职业性、天然及生物因素、慢性刺激与创伤、医源性因素等;

内源性因素：遗传因素、内分泌因素、免疫因素等。

世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)将可能的致癌物分为几类，其中1类致癌物对人类为确定致癌物，乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染就是其中之一。

多项研究显示，慢性HBV患者的肝细胞癌(HCC)相对风险是正常人群的14-223倍;据估计，HBV携带者中HCC的终身患病率在10%到25%之间;在我国HCC患者中，由HBV感染引起的比例高达80%以上。

与肝癌类似，HBV感染患者除肝癌以外的癌症累积发病率显著高于未感染患者。多项队列研究证实，HBV感染与多种癌症的风险增加显著相关，包括胰腺癌、口腔癌、胃癌、淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、胆囊和肝外胆管癌、血液系统恶性肿瘤、肾癌、卵巢癌等。对于上述癌症，HBV感染患者风险相较非感染患者增加36%-161%不等。

二、HBV感染导致癌症机制

HBV感染导致肝癌的发病机制如下：

1. 慢性肝损伤：正常肝细胞丧失，肝纤维化和肝硬化，细胞DNA损伤，DNA修补障碍，对肝细胞增殖的控制削弱。

2. 增生性结节：活跃的肝纤维化使组织建构扭曲，生长调节基因损害，选择性克隆扩增。

3. 异型增生性结节：生长启动(原癌)基因(如Ras，c-myc)激活;生长抑制性(抑癌)基因(如p53)失活。

4. 肝细胞恶性转化，发生HCC。

此外，HBV也可直接导致肝癌的发生。

HBV与肝外肿瘤(EHC)也有一定的相关性。既往研究显示，HBV是一种嗜肝病毒，但有研究显示HBV也可存在于其他器官中。通过两个胃癌肿瘤样本的检测发现，肿瘤样本中乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性患者占比58.8%(57/97)，其中HBV DNA阳性比例达54.4%(31/57)，进一步对其中一个队列中的12例HBV阳性、抗-HBc阳性的患者的肿瘤样本进行检测，在其中一个样本中检测出cccDNA，说明HBV可以在胃组织中复制。

另一项研究显示，抗-HBc、HBx蛋白在胃癌、胰腺癌(与HBV感染有相关性)肿瘤样本中有高表达，在正常的胃和胰腺组织中很少表达;在肺癌(与HBV感染未见相关性)样本或正常肺组织中都未表达。

此外，HBV产生的X蛋白可与p53蛋白、DNA修复蛋白结合，干扰DNA修复，干扰p53肿瘤抑制因子对减少DNA损伤的反应，从而增加结直肠癌的风险。

三、PEG IFN联合NA降低癌症发生

核苷(酸)类似物(NA)强烈抑制病毒复制，辅助HBV特异性CD8+T细胞功能重建。干扰素具有免疫调节作用和抗病毒作用，可通过降低HBx蛋白含量，抑制HCC的细胞增殖、迁移、侵袭，促进细胞的凋亡和抑制血管新生来降低肝癌的发生。

关于聚乙二醇干扰素(PEG IFN)联合NA降低肝癌发生风险这一观点，目前已有许多相关研究进行报道。既往回顾性研究显示，对于慢性乙型肝炎(CHB)患者，(PEG)IFN联合或单用与NA单用相比可以显著降低患者远期HCC发生风险。

2021年首都医科大学附属北京佑安医院进行了一项研究，旨在比较联合治疗[IFN+恩替卡韦(ETV)]和单药治疗(ETV)对于EHC发生率的影响。结果显示，PEG IFN联合NA降低肝癌及EHC发生风险。

研究基于三个队列进行分析：原始队列、倾向性评分(PS)匹配队列和逆概率加权(IPW)队列。在原始队列中ETV-IFNα组患者相比ETV组更年轻，乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性比例较高，有肝硬化和糖尿病的患者比例较低，而在PS匹配队列和IPW队列中两组间得到良好的平衡。

在15381.7人·年的随访中，219例患者发生了HCC，年发病率为0.03%。其中ETV-IFN组10例患者发展为HCC，9年累积发病率为6.7%，ETV单药组有209例患者发展为HCC，9年累积发病率为13.7%(p<0.0001)。与既往的研究结果相同，NA联合IFN患者HCC发生风险显著低于NA单药治疗患者。

在186,480.6人·年的随访中，57例患者发生了EHC，年发病率为0.03%，9年累积发病率为4.4%。其中ETV-IFN组仅有1例EHC，9年累积发病率为4.4%，ETV单药组有56例EHC，9年累积发病率为5.1%。在原始队列和IPW队列中，ETV-IFNα组的9年EHC累积发病率比ETV单药组的显著更低(P=0.0034和0.0135)。

四、小结

HBV感染不仅可以导致患者肝癌的发生风险增加，也可以导致其他多种癌症的发生风险增加，给患者带来严重的疾病负担;HBV导致的炎症、HBV DNA的整合、HBx蛋白是导致肝癌及EHC可能的发生机制;PEG IFN具有抗病毒和免疫调节、抗病毒等多重机制，联合NA可以更好地降低CHB患者发生肝癌以及EHC的风险，降低患者的疾病负担。