刘彩刚教授：遵循“高效低毒个体化”的治疗理念，让三阳性乳腺癌患者精准获益

一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于美国芝加哥时间2022年6月3日正式拉开帷幕。2022 ASCO大会上，中国医科大学附属盛京医院刘彩刚教授团队的II期MUKDEN 01研究入选壁报展示(摘要588)。医脉通特邀刘彩刚教授分享最新的研究成果，以及对临床研究现状的思考与展望。

专家简介

刘彩刚教授

二级教授，博士生导师

中国医科大学附属盛京医院肿瘤中心主任

中国医科大学延安医院业务副院长

教育部“长江学者奖励计划”青年学者

国家百千万人才工程国家级人选

有突出贡献的中青年专家

辽宁特聘教授

辽宁省医学会乳腺分会候任主任委员

辽宁省细胞生物学会肿瘤微无创治疗与组织重建专业委员会主任委员

辽宁省医学会伦理学分会副主任委员

辽宁省医师协会放射肿瘤治疗医师分会副会长;

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组常委

中国性学会乳腺疾病分会副主任委员

中国医师协会乳腺疾病诊治培训基地负责人

中国医师协会微无创委员会委员

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

纽约科学院特邀专家

医脉通：目前，我国三阳性乳腺癌的诊疗现状如何?以及本次ASCO会议上报告的MUKDEN 01研究背景如何?

刘彩刚教授

中国医科大学附属盛京医院

三阳性乳腺癌(TPBC)是指ER/PR/HER2均为阳性的一种乳腺癌亚型，其具有独特的生物学特征、临床特征。目前，TPBC的新辅助治疗参照HER2阳性乳腺癌，推荐抗HER2靶向治疗联合化疗。然而，多项研究显示TPBC新辅助治疗的病理完全缓解(pCR)率远低于HR-/HER2+亚组。主要原因是TPBC中HER2通路与HR信号通路之间存在交叉(cross talk)，其中有70%的TPBC本质分型为luminal型，其生物学特性更接近于HR+/HER2-乳腺癌。针对TPBC接受新辅助抗HER2靶向治疗联合化疗应答率相对较低的问题，亟待寻求探索新的治疗方式，优化治疗策略。

中国医科大学附属盛京医院肿瘤中心始终贯穿“高效低毒个体化”的治疗理念，基于前期开展的基础研究提示CDK4/6抑制剂与小分子TKI吡咯替尼具有很强的协同作用，因此制定MUKDEN01研究方案，拟探索吡咯替尼联合达尔西利联合来曲唑这一“全口服、去化疗”方案的效果和安全性。

医脉通：MUKDEN 01研究的结果如何?未来有哪些探索方向?

刘彩刚教授

中国医科大学附属盛京医院

截至2021 年9 月6 日，共61 例患者纳入该研究第一阶段，总病理完全缓解率(tpCR)：29.5%(18/61);乳腺病理完全缓解率(bpCR)：34.4%(21/61);残留癌负荷(RCB)0-1患者占比：54.1%(33/61);Ki67的平均表达从38.7%降低到19.3%(P=0.0001)。安全性数据表明：最常见的3级不良事件(AE)为中性粒细胞减少(30例[49%])、白细胞减少(13例[21%])、腹泻(9例[15%])和口腔黏膜炎(4例[7%])。有5例4级中性粒细胞减少(8%)，1例4级AST升高(2%)，但在整个研究中没有出现其他严重不良事件(SAE)和死亡。患者整体耐受性良好，免除了化疗常见的脱发、重度骨髓抑制、恶心呕吐等AE。

MUKDEN 01研究遵循“高效低毒个体化”治疗的理念，采用“全口服、去化疗”的药物组合方案，为年轻患者、老年患者以及不愿意接受化疗的人群提供了更优的选择。未来将开展随机对照研究，进一步验证研究的效力。并且，一系列有关TPBC的转化研究，中国医科大学附属盛京医院肿瘤中心也正在开展中，期待能够为TPBC人群制定更加精准获益的诊疗方案。

医脉通：MUKDEN 01研究的临床意义如何，为TPBC患者带来了哪些获益?

刘彩刚教授

中国医科大学附属盛京医院

MUKDEN 01研究设计起始于2020年初，当时正值新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全世界大流行期间，疫情的出现为肿瘤患者的管理带来了极大的挑战。我们设计了MUKDEN01研究，采用吡咯替尼联合达尔西利加来曲唑的三联方案，“免除静脉用药、全口服”的治疗方式，极大程度上保障了患者治疗的规律性，保证肿瘤患者在特殊情况下的最大获益。另外，本研究“高效低毒”，耐受性良好，为患者生活质量带来保障。

Abstract：588

Poster：359

多中心、单臂、前瞻性II期MUKDEN 01研究初步分析：吡咯替尼联合来曲唑联合达尔西利新辅助治疗三阳性乳腺癌

研究背景

尽管多种靶向治疗方案为HER2阳性乳腺癌的治疗带来了革命性的改善，但这些方案对三阳性乳腺癌(TPBC)的疗效仍然有限，临床上仍需探索优化治疗策略。前瞻性MUKDEN-01研究旨在评估吡咯替尼联合达尔西利加来曲唑新辅助治疗的疗效。这种免静脉用药、全口服的治疗策略可满足新型冠状病毒肺炎(COVID-19)情况下，患者更方便的治疗需要。

研究方法

MUKDEN 01研究是一项研究者发起的、多中心、单臂、前瞻性II期临床试验，在中国的12家医院进行(NCT04486911)。入组标准为未经治的II-III期三阳性乳腺癌患者(根据AJCC第8版标准)患者。治疗方案为：每4周为1周期，口服吡咯替尼320mg，来曲唑2.5mg，每日1次，连续4周，达尔西利125mg，每日1次，连续3周，后停药1周，共5个周期。主要研究终点为乳腺和腋窝淋巴结的病理完全缓解率(pCR)(ypT0/is ypN0)。次要研究终点包括乳腺pCR(ypT0/is)，残余肿瘤负荷(RCB)评分，手术与基线的Ki67变化，以及安全性。对所有接受治疗的患者进行安全性分析。研究仍在进行中，入组已完成。

研究结果

在2020年6月20日至2021年9月6日期间，本研究共筛选68例患者，其中61例患者入组第一阶段研究。术后18/61例(29.5%，95%CI，18.5-42.6)患者实现了总病理完全缓解率(tpCR)(ypT0/is ypN0)，21例(34.4%，95%CI，22.7-47.7)患者实现了乳腺病理完全缓解率(bpCR)(ypT0/is)。对联合治疗方案具有良好病理反应(RCB 0-1)的患者占54.1%(33/61，95%CI，40.9-66.9)。Ki67的平均表达从38.7%(95%CI，31.3-46.0)降至19.3%(95%CI，13.6-25.0;P=0.0001)。最常见的3级不良事件(AE)为中性粒细胞减少(35例[57%])、白细胞减少(13例[21%])、腹泻(9例[15%])和口腔黏膜炎(4例[7%])。有5例患者发生4级中性粒细胞减少(8%)和1例4级AST升高(2%)，在整个研究中未发生其他严重不良事件(SAE)和死亡。

研究结论

在TPBC患者中，吡咯替尼联合达尔西利加来曲唑的新辅助治疗方案的pCR与标准的化疗联合抗HER2双阻断方案相当。三药联合治疗方案具有良好的耐受性，为TPBC患者提供了一种免静脉化疗的新辅助治疗方案。据研究者检索，MUKDEN 01研究为首个评估HER2 TKI吡咯替尼联合来曲唑和CDK4/6抑制剂达尔西利治疗TPBC患者的免静脉化疗的新辅助治疗疗效的研究。仍需进一步的大型随机对照临床试验。