干货 | 合并CKD的HFrEF患者,心衰新药治疗的疗效、安全性、预后和注意事项

慢性肾脏病(CKD)是HFrEF患者最常见的合并症之一，在HFrEF的所有合并症中，合并CKD的患者具有最高的全因死亡和HF住院的人口归因风险。此外，CKD(估计肾小球滤过率[eGFR]下降)是CHAMP-HF注册研究中次优(sub-optimal)指南指导医疗疗法(GDMT)使用的主要决定因素之一，也是BIOSTAT-CHF研究中不提升循证疗法的最常见原因。来自TRANSLATE-HF的分析最近显示，随着CKD的日益严重，指南指导下的医疗疗法的使用逐渐减少。在eGFR为30至44或<30mL/min/1.73 m2的患者中，3类循证治疗的使用率分别为15%和5%。

与没有CKD的患者相比，合并CKD的HFrEF患者处于双重危险之中，预后更差，但得到的循证HFrEF治疗更少。更加复杂的是，许多循证治疗可能会急性和慢性地影响肾功能，这使得启动、滴定或停止治疗的决策面临挑战。值得注意的是，肾功能是动态变化的，肾功能下降不应该总是引起关注。近期，Circulation杂志发表了一篇综述，探讨了在不同阶段CKD的HFrEF患者中，现有(或缺乏)的GDMT证据，提供了关于如何优化监测、治疗合并CKD的HFrEF患者的相关指导。一起来看看吧。

ARNI

ARNI对患有CKD的HFrEF患者的疗效

虽然关键的PARADIGM-HF试验已于2014年发表，但ARNI作为ACEi/ARB的替代品或作为HFrEF的一线疗法的接受程度一直很慢。原因之一是，HF指南关于ARNI作为一线疗法(而不是ACEi)的推荐一直十分保守。随着后来ACC/AHA优化HF治疗的专家共识决策途径以及其他国际HF协会指南的最新更新，ARNI作为一线疗法的推荐程度与ACEi相同。因为在HFrEF中只有一个大型(终点驱动)的随机临床试验，CKD中的现有证据仅来自PARADIGM-HF。在亚组分析中(直至CKD 3B期)，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦减少了心血管死亡和HF住院的主要终点，以及全因死亡率。由于CKD 4期和5期的患者被排除在外，因此没有关于沙库巴曲缬沙坦(与依那普利相比)在这些患者中的有效性的信息。

ARNI对有CKD的HFrEF患者的安全性

在PARADIGM-HF的预定义肾脏分析中，与依那普利相比，CKD患者使用沙库巴曲缬沙坦的肾脏综合终点在数量上减少，但没有明显减少。在同一分析中，与依那普利相比，随机接受沙库巴曲缬沙坦治疗的CKD患者因肾脏原因而中断研究药物的频率明显降低。在HF住院患者的PIONEER-HF试验中，在基线的CKD患者中，沙库巴曲缬沙坦与依那普利的肾功能恶化(WRF)发展情况一致。疗效在所有高危亚组中是一致的，包括CKD与无CKD。这些发现强调了在有CKD的HFrEF患者中使用ARNI(与ACEi治疗相比)的肾脏安全性。

ARNI对HFrEF的肾脏影响及与预后的相互作用

与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可减缓eGFR随时间的下降，尽管差异的幅度不大。与其他RAAS药物一样，ARNIs在开始使用时导致eGFR小幅下降，在停药后可恢复。ARNI的这种(假性)WRF的原因尚不完全清楚，但可能与联合用药中缬沙坦的ARB相关作用有关，也可能是脑啡肽酶的额外作用。后者也是造成足状突细胞改变的原因，这可能是使用沙库巴曲缬沙坦观察到的尿白蛋白排泄量少量增加的原因。当开始使用ARNI期间出现WRF时，应继续治疗(并增加剂量)，除非血清肌酐(和钾)的增加量很大。即使如此，短期暂时停药也是足够的，如果可能的话，应考虑再次启用ARNI。

在有CKD的HFrEF患者中使用ARNI的实际考虑

下图概述了在CKD背景下ARNI对临床和肾脏终点的影响。对血清肌酐和钾的变化的反应，ARNI与ACEi/ARB相似。

SGLT2i

SGLT2i对于HFrEF合并CKD患者的有效性

SGLT2is是治疗HFrEF的一类新药物，可以减少肾小管葡萄糖再吸收，并随后增加尿糖和尿钠(至少在最初阶段)。这一影响在3个大型随机临床试验中得到证实(DAPA-HF、SOLOIST-WHF及EMPEROR-Reduced)。EMPEROR-Reduced研究主要针对最近住院的心衰患者，包括射血分数保留的患者采用SGLT1/2抑制剂治疗。在EMPEROR-Reduced中，纳入试验的eGFR下限为20 mL/min/1.73 m2，而其他研究的eGFR下限为30 mL/min/1.73 m2。在所有的试验中，SGLT2i对CKD 1期到3B期都有明显的益处。对于CKD4期，只有EMPEROR-Reduced发表了关于该治疗对于心血管死亡和HF住院联合终点的数据。研究证实，与安慰剂相比, 恩格列净显著降低了这一终点的风险。目前还没有关于SGLT2i治疗HFrEF合并CKD 5期患者的数据。

SGLT2i对于HFrEF合并CKD患者的安全性

不管是否合并CKD，SGLT2i均降低了HFrEF患者肾功能终点的发生风险。在DAPA-HF的患者中，与安慰剂相比，SGLT2i治疗组患者严重肾脏事件显著减少，这一结果也得到EMPEROR-HF研究证实。

SGLT2i对HFrEF的肾脏影响及与预后的相互作用

SGLT2i启动后早期eGFR显著下降，平均为4 mL/min/1.73 m2。然而，在较长的时间内，与安慰剂相比，SGLT2i组的eGFR下降较慢。而在SGLT2i组出现血肌酐大幅升高是极为罕见的。

小样本研究表明，SGLT2i启动后，GFR测定值(不是估计值)会出现下降。然而，目前尚无关于其对肾脏血流动力学(如肾脏血流[RBF])的影响的研究发表。可以推测的是，至少在急性情况下，SGLT2i可以造成远端更多钠离子、氯离子刺激致密斑，通过激活的管球反馈，引起入球小动脉血管收缩。然而，在针对于2型糖尿病(非HF)患者的一项机制研究中发现，SGLT2i引起GFR变化，可能是因为引起出球血管舒张而不是入球血管收缩造成的。不过，这一变化是可逆的。在大多数情况下，这种下降可能是伪WRF，因此不能忽视SGLT2is对临床结果的有利作用和长期保存肾功能，所以应继续使用。

目前针对SGLT2i研究中，4和5 期的CKD患者大多被排除在外。即使在SCORE试验的纳入排出标准相对宽松，但在基线水平，也只有9%的参与者处于4期CKD。额外的数据主要来自于对DAPA-CKD研究和CREDENCE研究。在这两项研究中，不论是否合并糖尿病，有10%-15%的使用卡格列净或达格列净患者出现了肾功能事件及心血管事件显著降低的情况。这一研究结果证实了SGLT2i对于eGFR患者的安全性和有效性。但在这两项研究中，eGFR <25 (DAPA-CKD)或30ml / min/1.73 m2 (CREDENCE)的患者也被排除。

SGLT2i在HFrEF合并CKD患者中的实践应用

SGLT2i抑制剂是唯一一类在更严重的CKD类中被系统研究的HFrEF药物，并证实随着时间的推移，可以减缓eGFR的下降。因此，在4级CKD患者中(通过适当的实验室监测)，这些药物可以安全使用。另外，SGLT2is可以固定剂量使用，不需要滴定。而且SGLT2i不会升高血钾，因此高钾血症对SGLT2的影响较小。

维立西呱

维立西呱对于HFrEF合并CKD患者的有效性和安全性

目前唯一一个评估维立西呱在HFrEF人群中的临床获益的3期试验是VICTORIA试验。该研究设定的eGFR下限为15 mL/min/1.73 m2，最终有15%的参与者在15 - 30 mL/min/1.73 m2之间，而CKD5期患者被排外。目前没有亚组研究来探究维立西呱在不同eGFR亚组中对于全因死亡率的影响。

而VICTORIA研究中，维立西呱并没有降低整个试验人群以及CKD 3期和4期患者的心血管死亡事件发生率。对于心血管死亡和HF住院的联合终点(VICTORIA的主要终点)，没有维立西呱治疗与eGFR相互作用的有利证据，也没有损伤的证据。

在该研究所纳入的CKD 4期患者中，维立西呱与安慰剂相比并没有显示过多的不良事件。在所有CKD阶段，由于因开始治疗后出现WRF而停用药物的事件，在药物组和对照组的差异并不显著。

维立西呱对HFrEF的肾脏影响及与预后的相互作用

从生理学角度来看，维立西呱可以通过降低氧化应激、增加循环GMP、改善临床HF预后等方式，来改善或保留HF患者的GFR。然而，在VICTORIA研究中，维立西呱治疗开始后的前16周eGFR的下降幅度大于安慰剂，但这种差异在48周治疗后并不显著。

维立西呱在HFrEF合并CKD患者中的实践应用

在国际指南指出，维立西呱可用于HFrEF伴严重CKD 4期患者，因为VICTORIA纳入的患者eGFR≥15 mL/min/1.73 m2。不过与任何基于证据的HF治疗一样，使用维立西呱时需要定期监测生命体征、血肌酐和血钾水平。

Omecamtiv mecarbil

Omecamtiv mecarbil对于HFrEF合并CKD患者的有效性和安全性

GALACTIC-HF试验是唯一一个评估Omecamtiv mecarbil对HFrEF临床终点有效性的大型RCT。该研究在基线水平排除了eGFR <20 mL/ min/1.73 m2的患者。在全因死亡率终点上，0mecamtiv mecarbil治疗并没有降低死亡风险，而且患者在CKD分期亚组中也没有获益。在接受Omecamtiv mecarbil治疗后，相比安慰剂心血管死亡和心衰住院的主要转归略有减少，eGFR和治疗效果对主要转归没有显著的相互作用。这一获益情况在CKD 3A/3B期患者中效果更小。目前尚无数据就Omecamtiv mecarbil的肾脏安全性进行探讨。

Omecamtiv mecarbil对HFrEF的肾脏影响及与预后的相互作用

关于Omecamtiv mecarbil对HFrEF患者肾功能影响的数据有限。在GALACTIC-HF中，Omecamtiv mecarbil和安慰剂在治疗24周和48周后血清肌酐的变化相似。在ATOMIC-AHF研究中，静脉注射Omecamtiv mercabil的肾脏安全性与安慰剂相似，WRF进展的速率也相似。

Omecamtiv mecarbil在HFrEF合并CKD患者中的实践应用

Omecamtiv mecarbil已获批准用于HFrEF治疗，并可用于HFrEF伴严重CKD 4期患者。给药剂量则需要持续的药物水平监测以达到治疗目的药物浓度，同时也应对生命体征和血电解质进行监测。另外，Omecamtiv mecarbil对血清肌酐(或钾)无影响，也不应考虑WRF和高钾血症。

科学解读合并CKD的HFrEF患者的随机临床试验结果

实施指南指导的治疗和将临床试验结果转化为临床实践是改善HFrEF患者管理中最具挑战性的两个方面。对于HFrEF患者，医生们犹豫是否启动或继续治疗有很多原因，但最重要的原因之一是进行性肾损害、伴随的高钾血症和症状性低血压。如果严格遵循RCT标准，许多高危患者，包括严重CKD患者，将不符合治疗条件。此外，这些药物的安全性在RCT中会被密切监测。当某些肾功能改变或高钾血症发生时，这些试验也会使用严格的减量或停药。因此，将大型临床试验的结果外推到临床实践中是具有挑战性的。

在启动或改变GDMT时，特别是可能影响GFR或血钾情况下，严格的实验室评估随访很重要。对评估血清肌酐和电解质应该在不同阶段进行：在启动用药时，在每次改变剂量时，在用药达到最大剂量时，以及再出现病情恶化时。CKD患者的标准随访应考虑每4 - 6个月进行，视临床状况的稳定程度而定。

由于HF临床医生越来越多地面临老龄化、虚弱和多病的HFrEF人群，他们有更多的合并症和更严重的CKD，试验必须旨在减少患者纳入标准的限制，以便试验结果更容易被推广到临床实践。这种变化的动力可能需要由监管机构而不是制药公司来推动。

虽然数据有限，但有一致的证据表明，只要有足够的监测，大多数基于证据的HFrEF的药物治疗至少达到CKD 3期(eGFR 30 mL/min/1.73 m2)的有效性和安全性。此外，在CKD的新类药物(SGLT2i，ARNI)中，有特别有力的证据，甚至可能有肾脏保护。这些药物疗法的治疗效果和安全性各不相同(图3)。

值得注意的是，有几种疗法在开始使用后会暂时降低eGFR，但在预防HF事件方面仍然有效，并且与长期的肾功能稳定有关。在所有情况下，决定循证治疗处方变化的不应该是血清肌酐的高度或变化，而是患者临床状态的变化。

总结

CKD在HFrEF的病理生理学和预后中起着至关重要的作用，并且常常被认为是优化基于证据的HFrEF疗法的限制。然而，现有的证据表明，大多数指南指导的医疗疗法在CKD 3B阶段之前是有效的，一些药物类别甚至在CKD 4阶段显示出疗效。许多治疗方法直接或间接地影响肾功能，以及相关的条件，如高钾血症，需要在开始治疗时密切监测。在开始使用RAASi(包括ARNI)和SGLT2i时，预计eGFR会下降，这不应该成为停用这些救命药的理由。

来源：

Evidence-Based Medical Therapy in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Chronic Kidney Disease. Circulation. 2022 Mar;145(9):693-712. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.052792.

作者：赵紫旭　首都医科大学附属北京安贞医院